日本医薬品添加剤協会
Safety Data
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和名 ホルマリン
英文名 Formalin

CAS 50-00-0(ホルムアルデヒド) (link to ChemIDplus),  (link to JAN DB), (link to JANe DB)
別名 ホルムアルデヒド液、Formaldehyde Solution
収載公定書  局方(JP17), USP/NF(27/22, formaldehyde solution) EP(4, formaldehyde solution)
用途 安定(化)剤,保存剤,溶剤


単回投与毒性 (link to ChemIDplus)
動物種 投与経路 LD50(mg/kg体重) 文献
ラット 経口 600-700 mg/kg Tsuchiya K. et al., 1975 1)
ラット 経口 800mg/kg Smyth et al., 1941 1)
ウサギ 経皮 270mg/kg WHO IPCS 1989* 1)
ラット 吸入 (4 h) 578mg/kg (480 ppm) Nagorny et al., 1979 1)
ラット 吸入 (30 min) 984 mg/kg (816 ppm) Skog, 1950 1)
*詳細不明


反復投与毒性 (link to TOXLINE)
ラット
ラット及びイヌのグループに、ホルムアルデヒドを夫々150mg/kg、100mg/kgまでdose upして91日間経口投与した。両動物種において、高用量群では有意な体重変化が見られた。摂餌量、摂餌効率はイヌの高用量群で低下した。摂水量の低下はラットの全ての群で用量依存的に認められた。その他の臨床的な検査及び病理組織的な観察では、検査したいずれの器官や組織にも投与に関連した影響は認められなかった。2) (Johannsen et al., 1986)

雌雄のWiistar系ラットに、0、1、10又は20ppmのホルムアルデヒドを1日6時間、1週間に5日間、13週間曝露した。雌雄とも最高用量の20ppm群で認められた変化は、曝露後30分間の非調和運動と興奮、体毛の黄化、成長遅延、血漿タンパクの低下、鼻部呼吸上皮の広範囲重篤な角化・重層化した扁平細胞の異形成及び時には嗅覚上皮の角化を伴った巣状の変性や扁平細胞の異形成であった。その他雄のみに見られた所見としては、血漿ASAT、ALAT及びALPの上昇、喉頭上皮の扁平細胞異形成がある。10ppm群では体毛の黄色化、鼻部呼吸上皮の軽度の扁平細胞異形成が見られた。1ppm群でも20例中3例に軽度の変化が認められたが投与との関連は明らかではない。細胞増殖試験では、3日間連続曝露した10及び20ppm群では放射性チミジンの取り込みが増加したが、1ppm群では影響は見られなかった。今回の13週間の曝露試験ではホルムアルデヒドの10ppmまではラットに肝障害を来たさないが、20ppmレベルでは雄の肝への軽度影響を排除することは出来なかった。3) (Woutersen et al., 1987)

1群雌雄各20匹の5週齢ラットに、飲料水に混入してアセトアルデヒド(AA)又はホルムアルデヒド(FA)を4週間投与した。投与量はAAでは25、125、675mg/kg、FAでは5、25、125mg/kgであった。対照群には飲料水を自由に摂取させた。別の雌雄10匹にはFAの最高用量群の摂水量と同量の飲料水を与えた。AA群、FA群共に最高用量群では摂餌量、摂水量は共に低下した。AAの最高用量群で認められた唯一の有害作用は前胃の角化促進であった。FAの最高用量群では被毛の黄色化、血漿タンパク及びアルブミンの低下、前胃境界隆線(limiting ridge)肥厚と角化及び腺胃部の巣状胃炎が見られた。無作用量はAAでは125mg/kg、FAでは25mg/kgであった。4) (Til et al., 1988)

1群雌雄各70匹のWistar系ラットに、飲料水に混入したホルムアルデヒドを24ヶ月間投与した。投与量は、雄では0、1.2、15、82mg/kg、雌では0、1.8、21、109mg/kgであった。投与開始12及び18ヵ月後に1群雌雄各10匹のラットを剖検した。一般状態、血液学的検査及び臨床化学検査には異常は見られなかった。高用量群では体重、摂餌量及び摂水量は低下し、摂水量は対照群に比し40%も低下した。尿比重は一過性に上昇し、尿産生量は低下する傾向が見られた。腎の比体重重量は雌で増加し、剖検時所見では前胃及び腺胃部に異常が見られた。これらの変化は高用量群の殆どのラットに見られ、病理組織学的には、胃ではしばしば角化を伴った乳頭上皮の過形成が見られ、前胃の巣状潰瘍、巣状の慢性萎縮性胃炎を呈していた。時には腺胃部においても潰瘍/過形成が認められた。腎では乳頭部壊死が見られた。無作用量は雄で15mg/kg、雌で21mg/kgであった。高用量群では雌雄共に胃粘膜に重篤な障害をもたらすが胃癌や他部位への腫瘍発生は認められなかった。5) (Til et al., 1989)

1群雌雄各20匹のWistar系ラットに、飲料水に混入してホルムアルデヒドの0、0.02、0.10又は0.50%溶液を24ヶ月間投与した。雌雄共に0.50%投与群では体重、摂餌量、摂水量の低下が見られ、24ヶ月間全例死亡した。この群では前胃部及び腺胃部に糜爛、潰瘍が見られた。このような異常は0.10%群においても少数例に見られたが0.02%群には認められなかった。腫瘍発生頻度は投与群間に有意な差は認められなかった。飲料水に混入した場合の無作用量は0.02%(10mg/kg)であった。6) (Tobe et al., 1989)

Wistar系雄性ラットに、ホルムアルデヒドの0、1、2ppmを1日8時間の連続吸入又は2、4ppmを30分毎の間歇吸入を1日8時間、13週間続けた。病理組織学的な変化は4ppmの間歇投与群のみに認められた。即ち、細胞配列の乱れ及び基底細胞の過形成、時には気道上皮の角化を伴った扁平細胞の異形成の程度や頻度が増加した。2ppmは無毒性量であった。細胞増殖試験では、4ppm間歇投与群の鼻気道上皮の細胞ターンオーバーが対照群に比し上昇していた。細胞毒性の強さは総投与量よりも吸入濃度の方が影響しているように思われる。 7) (Wilmer et al., 1989)

ハムスター、ラット、サル
1群6例の雄性カニクイザル、1群雌雄各20例のFischer344系ラット及び雌雄各10例のシリアンゴールデンハムスターに、22時間/日、7日間/週で26週間、ホルムアルデヒドを吸入曝露した。吸入ガス濃度は0、0.19(低用量)、0.98(中用量)及び2.95 ppm(高用量)であった。ホルムアルデヒド投与に起因した死亡はみられなかった。サルでは2.95 ppm群において、嗄声、鼻甲介のうっ血及び扁平化生が認められた。ラットでは2.95 ppm群において、体重減少、肝重量の低下及び鼻甲介の扁平化生がみられた。ラット及びサルでは、ホルムアルデヒド2.95 ppmの6ヵ月間連続吸入により、明らかな変化が認められた。ホルムアルデヒドの吸入に対し、ラット及びサルはモルモットに比較して感受性が高いことが示唆された。8) (Rusch et al., 1983)




遺伝毒性 (link to CCRIS),  (link to GENE-TOX)
Toxinet 資料

試験の種類

試験系

S9

結果

文献

復帰突然変異

ネズミチフス菌

TA100

-

陽性

O’Donovan & Mee, 1993 9)

 

TA102

-

陽性

 

TA1535

-

陰性

 

TA1537

-

陰性

 

TA1538

-

陰性

 

TA98

-

陽性

大腸菌

WP2uvrA

 

陽性

 

WP2

-

陽性

復帰突然変異

ネズミチフス菌

TA100

+

陽性

Schmid et al., 1986 10)

 

TA100

-

疑陽性

復帰突然変異

ネズミチフス菌

TA100

-

陽性

Takahashi et al., 1985 11)

大腸菌

WP2uvrA

-

陽性

 

WP2

-

陽性

復帰突然変異

ネズミチフス菌

TA97 (plate)

-

陽性

Sarrifet et al., 1997 12)

ネズミチフス菌

TA98 (plate)

-

陰性

 

TA98 (plate)

+

陽性

 

TA98 (pre-incubation)

-

陽性

 

 

TA98 (pre-incubation)

+

陽性

 

ネズミチフス菌

TA100 (plate)

-

陰性

 

TA100 (plate)

+

陽性

 

TA100 (pre-incubation)

-

陽性

 

 

TA100 (pre-incubation)

+

陰性

 

ネズミチフス菌

TA1535 (plate)

-

陰性

 

TA1535 (plate)

+

陰性

 

TA1535 (pre-incubation)

-

陰性

 

TA1535 (pre-incubation)

+

陰性

ネズミチフス菌

TA1537 (plate)

-

陽性

 

TA1537 (plate)

+

陽性

 

TA1537 (pre-incubation)

-

陰性

 

TA1537 (pre-incubation)

+

陰性

染色体異常

ヒトリンパ球

 

-

陽性

Schmid et al., 1986 10)

 

 

+

陽性

姉妹分体交換

ヒトリンパ球

 

-

陽性

Schmid et al., 1986 10)

 

 

+

陽性


ラットを用い、ホルムアルデヒドの短期間投与によるin vivo変異原性試験(精子形態異常試験及び優性致死試験)を行った。5日間腹腔内注射によりホルムアルデヒドを0.125-0.500mg/kg投与した結果、精子頭部異常の有意な増加が認められた。ホルムアルデヒドを投与した雄と交配した雌の優性致死の発現率は対照群より有意に高かった。雄に投与後1-7日間に交配した雌では受精率の低下がみられた。13) (Odeigah, 1997)



がん原性 (link to CCRIS)

動物種

(系統/)

投与経路

用量、期間

結果

文献

ラット

(F334/雌雄)

吸入

02615ppm

陽性

IARC 198114)

ラット

(F344/)

吸入

0, 0.1, 1.0, 10ppm, 

6hr/, 5/,

3ヵ月間曝露+25ヵ月間休薬 or 28ヵ月間曝露

電気凝固法による鼻粘膜損傷群を設定

正常粘膜群:陰性,

損傷粘膜群:陽性

Woutersen et al., 1989 15)

ラット

(SD/雌雄)

経口

(飲水)

10, 50, 100, 500, 1000, 1500ppm

104週間 (生涯)

陽性

Soffritti et al., 1989 16)

Soffritti et al., 2002 17)

ラット

(F334/)

吸入

0.3, 2, 15ppm

6hr/, 5/,

28ヵ月間曝露

陽性

Kamata et al., 1997 18)

 


雄性シリアンゴールデンハムスターに、ホルムアルデヒドの10 ppmを5日間/週で、生涯にわたって吸入投与した。生存率は対照群に比し低下した。投与群、対照群共に呼吸器系組織に腫瘍は観察されなかった。病理組織学的検査では、鼻腔の気道上皮の過形成及び化生が認められた。ホルムアルデヒドは、ジエチルニトロサミン(DEN)で誘発される呼吸器系腫瘍の補助因子となることが知られている。ホルムアルデヒドの30 ppmを5時間/日、1回/週で生涯にわたって吸入曝露した結果、気道の腫瘍発生は認められなかった。一方、ホルムアルデヒドの吸入投与の2日前に、それぞれ1回/週、10週間DENを注射したハムスターでは、DEN単独投与群に比較して気管の腫瘍の発生率の増加がみられた。19)(Dalbey, 1982)

1群雌雄各約120例のFischer344系ラット及びC57BL/6×C3HF1系マウスに、ホルムアルデヒドの0、2.0、5.6、14.3 ppmを6時間/日、5日間/週、24ヵ月間吸入曝露した。投与期間終了後6ヵ月間は休薬し回復性について検討した。曝露6、12、18、24、27及び30ヵ月に剖検した。ホルムアルデヒド曝露に関連した変化は、鼻腔及び上部気管に限定してみられ、その領域及び程度はホルムアルデヒド濃度依存的であった。鼻炎、上皮異形成及び扁平上皮化生が、ラットの全群及びマウスの中・高濃度群でみられた。曝露27ヵ月(休薬3ヵ月)には、マウスの14.3及び5.6 ppm群、並びにラットの2.0及び5.6 ppm群で、これらの変化の回復傾向が認められた。鼻腔の扁平上皮癌が、ラットの14.3 ppm群の103例(雄51例、雌52例)、5.6 ppm群の2例(雌雄各1例)、並びにマウスの14.3 ppm群の2例に認められた。雄ラットの鼻腔でみられたポリープ状腺腫の発生頻度の増加においても、ホルムアルデヒド曝露との関連性が示唆された。20) (Kerns et al., 1982)


生殖発生毒性 (link to DART)
SD系妊娠ラットの妊娠6〜20日に、ホルムアルデヒドの0、5、10、20又40 ppmを6時間/日吸入曝露した。妊娠21日にラットを剖検し、母動物及び胎児の生殖パラメータについて検査した。いずれの投与群においても胚・胎児の死亡はみられず、胎児の外形、内臓及び骨格に異常は認められなかった。20 ppm以上の群で胎児体重の用量依存的な低下がみられ、40 ppm群では対照群に比較して20%以上の低下を示した。母動物に対する影響として、40 ppm群で体重低下及び体重増加の抑制がみられた。結論として、ホルムアルデヒドの40 ppm曝露においても、胚致死作用及び催奇形性は認められなかった。21) (Saillenfait et al., 1989)

妊娠10日目のラットの胚・胎児の羊水中にメタノール及びその代謝物であるホルムアルデヒド及び蟻酸ナトリウムをin vitroで直接微量注入し、胎児の生育と催奇形性について調べた。3化合物の中でホルムアルデヒドが最も毒性が強く、生存率は1.5μgの注入で対照群の42%、3.0μgでは8%であった。蟻酸ナトリウムでは5.0μgからホルムアルデヒドと同様の生存率の低下がみられた。ホルムアルデヒドの低用量(0.2-0.5μg)では胎児蛋白の増加と頭臀長の増加がみられたが、高用量ではこれらの指標は逆に対照群の50%以下に減少した。これに対し、メタノールでは175μgの過剰注入においても生存率は80%以下に低下することはなく、また、胎児蛋白も20%以上減少することはなかった。メタノール、ホルムアルデヒド、蟻酸の毒性量は羊水量換算で、それぞれ350、4、10mg/mLであった。22) (Contreras & Harris, 1995)

妊娠ラットの妊娠6-15日にホルムアルデヒドの1、2.5、5.0、7.5及び10mgを腹腔内注射した。ホルムアルデヒド投与により同産仔数は減少し、胎児体重は増加した。5mg以上の群では出生後の耳介開展、切歯萌出に遅延がみられた(但し、雄では耳介開存のみは有意に早かった。運動機能面では遊泳行動に用量依存性の遅延が認められた。以上の結果は、妊娠中の本剤の投与は生後初期段階で身体的及び運動機能的発達に影響のあることを示している。23) (Malek et al., 1998)

35日齢の雄性ウズラ75例に、37%のホルムアルデヒド溶液の0, 2.5, 5.0, 10.0, 20.0 mL/kgを1日量として毎日8週間経口投与した。10 mL/kg以上の群では行動抑制、反応性低下、摂餌量低下及び体重減少がみられ、精巣の精細管精上皮の空胞化がみられた。5mL/kgまでの群では精巣重量の低下が、2.5 mL/kgまでの群では精細管径の減少が認められた。24) (Anwar et al., 2001)

局所刺激性
ホルムアルデヒド及びのウサギ皮膚に対する刺激性を、単回閉塞貼布及び反復塗布により検討した。刺激作用は被験物質の濃度、適用方法及び曝露時間に依存した。単回閉塞貼布、4時間、24時間曝露条件下では、皮膚に軽度の炎症反応を惹起する閾値はホルムアルデヒドもグルタールアルデヒも2%であった。10日間反復塗布における閾値は、ホルムアルデヒドでは5%、グルタールアルデヒドでは2.5%であった。一方、0.5%ホルムアルデヒド又は0.2%グルタールアルデヒド溶液をウサギの眼に単回適用した結果、軽度の炎症性反応が認められた。 25) (Krysiak, 1996)



その他の毒性
心、脈管系に対する作用
ペントバルビタール麻酔下のラットに0.01mL/kg/minのホルマリンを点滴注入した。動脈圧、心拍数、末梢抵抗は急激に低下し、注入開始59.9±6.0分後に死亡した。心電図の変化として、洞徐脈及び房室性不整脈がみられた。システインの付加注入によりこれらの障害は軽減され、生存時間は2倍以上になった。N-アセチルシステイン及び重炭酸ナトリウムでは改善作用は認められなかった。In vitroの摘出心房標本においてもホルマリンは、心拍数、心収縮力を低下させ、システインは拮抗作用を示した。26) (Strubelt et al., 1990)

免疫系に対する影響
雄性ラットにホルムアルデヒドの0、20、40及び80 mg/kgを28日間強制経口投与し、免疫機能に対する影響について検討した。体重測定、血液学的検査、血液生化学的検査、臓器重量測定(胸腺、肝臓、腎臓)に加えて、細胞数(脾臓、リンパ節)、病理組織学的検査(脾臓、胸腺、リンパ節、肝臓、腎臓、小腸、大腸)、免疫組織化学的検査(脾、リンパ節)を実施した。免疫機能検査として、血球凝集反応、ヒツジ赤血球に対する抗体産生能、生態防御機能(殺菌作用)、貪食活性について検討した。最高用量の80 mg/kg群では軽度であるが有意な体重減少がみられた。リンパ節重量は投与群で有意に増加した。しかし、リンパ系組織の細胞数に影響はみられなかった。27)(Vargova et al., 1993)

生殖器に対する影響
ラットに10mg/kgのホルムアルデヒドを30日間投与した結果、精子の数、運動性及び生存力に有意な低下が見られた。更に精巣、前立腺のDNA含量及び前立腺、副精巣の組織蛋白にも低下が見られた。28) (Majumder & Kumar, 1995)

行動に対する影響
15、30、45及び60日齢のラットに、ホルムアルデヒドを1、10及び50mgを腹腔内注射し、行動に及ぼす影響をオープンフィールドで検討した。本剤投与により、殆どの例でオープンフィールドでの活動性は有意に減少した。いくつかの例外を除き、これらは探索行動に関与している。情動行動も変化した。これらの影響はラットの日齢と共に増加した。29) (Malek et al., 1997)

神経系に対する影響
40匹のWistar系ラットを用い、迷路試験を行った。各13匹には2.6又は4.6ppmのホルムアルデヒドを1日10分間、週7日間、90日間吸入させた。対照群14匹には水蒸気を同様に処置した。投与群では対照と比較し、餌を見つけるまでの時間はより長く、失敗回数もより多かった。30) (Pitten et al., 2000)

腎臓に対する影響
1群8匹のSD系ラットを使用し、A群には歯髄切断時に使用する量の20倍のホルムアルデヒドをラット尾静脈から注射した。B群では同100倍量を、C群では対照として生理食塩水を同様に処置した。血液検査(尿素、クレアチニン量)は投与24及び48時間後に、尿検査(LDH)は24時間後に行った。投与48時間後にはラットを剖検し、腎組織を調べた。結論として、通常の歯髄切断術の臨床用量及びその100倍量のホルムアルデヒドの投与は、病理組織学的に腎障害を来たさない。また、血液及び尿検査においても有意な変化は示さなかった。31) (Boj et al., 2003)


ヒトにおける知見 (link to HSDB)
15名の病院職員を2群に分け二重盲検法により0又は2ppmのホルムアルデヒドを40分間、温度23℃、湿度50%の部屋で暴露した。その5分後に10分間の運動負荷を行った後暴露することを更に2回繰り返した。24時間後にPEFR(ピーク呼気流量)を測定した。肺機能は4日間の曝露で変化はなかった。平均FEV1.0(1分間呼気量?)は3%以上変化することはなかった。PEFRの結果からも遅発性の閉塞性変化は認められなかった。異臭刺激は一過性であり、眼への刺激が最もしばしば見られる訴えであった。結論として、2ppmのホルムアルデヒド曝露は急性及び遅発性の肺機能障害を来たさず、刺激症状もきわめてわずかであった。32) (Schachter et al., 1987)



参考文献
OECD database (link to SIDS)
内閣府 添加物 database  (link to 評価書)


1) OECD SIDS Initial Assessment Report for SIAM 14; Formaldehyde, March 2002.
2) Johannsen FR, Levinskas GJ, Tegeris AS. Effects of formaldehyde in the rat and dog following oral exposure. Toxicol. Lett. 1986; 30(1): 1-6
3) Woutersen RA, Appelman LM, Wilmer JW, Falke HE, Feron VJ. Subchronic (13-week) inhalation toxicity study of formaldehyde in rats. J. Appl. Toxicol. 1987; 7(1): 43-9
4) Til HP, Woutersen RA, Feron VJ, Clary JJ. Evaluation of the oral toxicity of acetaldehyde and formaldehyde in a 4-week drinking-water study in rats. Food Chem. Toxicol. 1988; 26(5): 447-52
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